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May 06, 2023

Temporisation de Binding MOAD avec sa dernière mise à jour des données et l'ajout de la 3D

Rapports scientifiques volume 13,

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 3008 (2023) Citer cet article

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Binding MOAD est une base de données de complexes protéine-ligand et de leurs affinités avec de nombreuses relations structurées dans l'ensemble de données. Le projet est en développement depuis plus de 20 ans, mais maintenant, le moment est venu de le clore. Actuellement, la base de données contient 41 409 structures avec une couverture d'affinité pour 15 223 (37 %) complexes. Le site BindingMOAD.org propose de nombreux outils d'exploration de la polypharmacologie. Les relations actuelles incluent des liens pour des structures présentant une similarité de séquence, une similarité de ligand 2D et une similarité de site de liaison. Dans cette dernière mise à jour, nous avons ajouté la similarité 3D des ligands en utilisant ROCS pour identifier les ligands qui ne sont pas nécessairement similaires en deux dimensions mais peuvent occuper le même espace tridimensionnel. Pour les 20 387 ligands différents présents dans la base de données, un total de 1 320 511 correspondances de forme 3D entre les ligands ont été ajoutés. Des exemples de l'utilité de l'appariement de formes 3D en polypharmacologie sont présentés. Enfin, les plans d'accès futur aux données du projet sont décrits.

Les bases de données de complexes protéine-ligand sont au cœur de divers projets de découverte et de conception de médicaments. Ils sont particulièrement utiles dans les projets de polypharmacologie, tels que la prédiction d'activités hors cible de médicaments (toxicologie) ou la recherche de nouvelles applications de médicaments connus (repositionnement de médicaments). Plusieurs bases de données fournissent des données sur les complexes protéine-ligand, notamment Binding MOAD (www.BindingMOAD.org)1,2,3, PDBbind (www.PDBbind.org.cn)4, BindingDB (www.bindingdb.org)5 ,6,7,8,9, sc-PDB (http://bioinfo-pharma.u-strasbg.fr/scPDB/)10,11, et bien d'autres. Ces bases de données sont destinées à différentes applications, et leur contenu et leur taille varient en raison de leurs différents critères de sélection pour inclure un complexe protéine-ligand particulier.

Le MOAD a été lancé en 2001, publié pour la première fois en 20051 et mis à jour annuellement au début de janvier de chaque année. Lorsque nous avons commencé MOAD, les plus grands ensembles de données pour l'amarrage et la notation comptaient environ 200 complexes12,13. Ceux-ci ont été rassemblés dans une approche «ascendante» de lecture de la littérature sur la chimie médicinale pour identifier les structures. Nous avons décidé d'utiliser une approche "descendante" qui a commencé avec l'ensemble de la banque de données sur les protéines (PDB) contenant tous les complexes possibles et d'augmenter cet ensemble maximal avec des données d'affinité grâce à une recherche documentaire. Un complexe protéine-ligand doit avoir une résolution d'au moins 2,5 Å et contenir au moins un ligand biologiquement pertinent dans sa structure PDB pour être inclus dans la base de données. Dans notre sous-ensemble HiQ de complexes protéine-ligand vierges de MOAD14, des critères de sélection supplémentaires nécessitent des mesures plus précises de Rfree - Rwork ≤ 5%, Real Space R ≤ 0,2 et RSCC ≥ 0,9.

En 2014, le site Web et la base de données ont été restructurés au format LAMP (Linux, Apache, MySQL et PHP)3 ; l'interface utilisateur améliorée incorporait des plugins tiers, tels que Jmol, MarvinView et JChemBase avec MarvinSketch pour une meilleure visualisation des protéines et des ligands. Dans la même mise à jour, des fonctionnalités utiles telles que les téléchargements filtrés et la recherche par champ ont également été intégrées. En 2019, la visionneuse NGL a été ajoutée pour une meilleure visualisation des complexes protéine-ligand, et MarvinView a été remplacé par MarvinJS pour la recherche de petites molécules dans la base de données15. Le site Web a également été équipé d'outils de polypharmacologie, tels que la similarité 3D des sites de liaison et les similarités 2D des ligands.

Notre dernier ajout à MOAD concerne les similitudes 3D entre les ligands. Des molécules similaires ont tendance à avoir des propriétés chimiques et biologiques similaires16. L'évaluation des similitudes structurelles entre les petites molécules peut être un point de départ très efficace pour la découverte et l'optimisation de diverses molécules principales. Ceci est utile pour prédire les propriétés toxicologiques des médicaments de liaison et de réaffectation hors cible en tant qu'inhibiteurs potentiels d'autres protéines d'intérêt. Les approches de similarité moléculaire bidimensionnelle ont été très populaires en raison de leur simplicité et de leur précision17,18,19,20,21,22. Cependant, les calculs de similarité 2D sont principalement basés sur des descripteurs d'empreintes moléculaires et ne contiennent aucune information sur la structure 3D d'une molécule. Nous avons choisi d'ajouter une similarité 3D moléculaire en raison de son importance dans le criblage virtuel des bibliothèques moléculaires ainsi que dans les approches de saut d'échafaudage23,24,25.

Nos efforts constants pour mettre à jour MOAD ont fait de la base de données un choix populaire parmi les scientifiques. Les articles de MOAD ont été cités 600 fois et le site Web reçoit environ 1 000 visites par semaine. De nombreuses études récentes sur l'apprentissage automatique ont introduit de nouvelles fonctions de notation pour l'amarrage moléculaire26,27 basées sur MOAD comme ensemble de référence. Dans une étude récente, MOAD a servi de référence pour RosENET (Rosetta Energy Neural Networks), une étude tridimensionnelle basée sur des réseaux de neurones convolutifs qui combinait des énergies de mécanique moléculaire et des descripteurs pour prédire l'affinité de liaison absolue des complexes protéine-ligand28. La haute qualité des structures protéine-ligand dans la base de données a également fait de MOAD un choix populaire pour certaines autres études basées sur des réseaux de neurones, telles que KDEEP29, DEELIG30 et DeepAtom31. Ces études ont utilisé une représentation voxélisée tridimensionnelle des complexes protéine-ligand pour l'extraction des caractéristiques moléculaires et des modèles d'interaction liés à la liaison, afin de prédire les affinités de liaison des complexes. La haute qualité des structures des complexes semble être cruciale pour le succès de la représentation voxélisée des structures complexes. Historiquement, MOAD a été utilisé pour développer et tester des paramètres de mécanique moléculaire et des méthodes d'amarrage et de notation32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47 ; pour examiner les interactions fondamentales protéine-ligand48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58 ; pour prédire les ligands de petites molécules, les protéines cibles et les sites de liaison59,60,61,62 ; et pour faciliter la conception des protéines63,64. Nos propres efforts avec MOAD se sont concentrés sur l'apprentissage des principes biophysiques derrière la liaison protéine-ligand et sur la relation entre ces modèles et l'affinité65,66,67,68. De plus, nous avons utilisé les données du MOAD pour organiser les premiers concours d'amarrage et de notation sur le terrain14,69.

Comme indiqué ci-dessus, la collecte de données dans MOAD est effectuée à l'aide d'une approche "descendante", c'est-à-dire que toutes les structures complexes protéine-ligand de la RCSB Protein Data Bank (https://www.rcsb.org/) sont importées. , puis les structures qui ne satisfont pas aux critères d'inclusion de MOAD sont rejetées, et enfin les données de liaison pour les PDB inclus sont extraites des références primaires de cristallographie. La référence principale est la référence rapportée pour la structure PDB dans la RCSB Protein Data Bank (PDB)70.

La banque de données du RCSB comptait 160 152 structures complexes protéine-ligand au 02/01/2021, qui ont été importées dans notre pipeline de données pour inspection. Au total, 1078 articles de revues ont été acquis pour évaluer les nouvelles structures ajoutées l'année précédente. Une description détaillée de la procédure pour le pipeline de données a été rapportée dans les mises à jour précédentes du MOAD1,2,3,15. Un résumé abrégé du pipeline est le suivant :

Les structures avec une résolution inférieure à 2,5 Å sont rejetées. Les structures restantes sont vérifiées pour au moins une chaîne protéique et au moins un ligand qui n'est pas lié à la chaîne protéique de manière covalente.

Le(s) ligand(s) dans chacune des structures est vérifié pour sa pertinence biologique et annoté comme « valide », « invalide » ou « partie de la protéine ». Les additifs cristallographiques, les sels, les tampons, les métaux et les solvants sont considérés comme non valides. Les groupes HEME et les acides aminés modifiés dans les chaînes protéiques sont considérés comme faisant partie des protéines et non comme des ligands liés.

Les structures issues de l'étape 2 avec au moins un ligand valide sont sélectionnées à la main avant leur entrée définitive dans MOAD. Aucune structure n'est incluse dans la base de données sans avoir été inspectée manuellement. Les données de liaison, lorsqu'elles sont disponibles, sont extraites des références primaires pour la structure cristalline. Chaque fois que plusieurs types d'informations de liaison sont signalés, notre ordre de préférence pour la sélection des données est Kd> Ki> IC50 (dissociation (ou association Ka) constantes sur les constantes d'inhibition sur les concentrations inhibitrices demi-maximales).

Les complexes protéine-ligand sont ensuite regroupés en familles en fonction des similitudes de séquence, qui sont calculées à l'aide de BLAST71. Une famille contient tous les complexes de la base de données qui ont des séquences ≥ 90 % identiques entre elles. Chacune des familles se voit attribuer un leader qui est généralement le complexe avec le ligand de liaison le plus étroit de l'ensemble. Lorsque les données de liaison ne sont présentes pour aucun membre de la famille, le leader est sélectionné en fonction du ligand qui a la meilleure résolution et la plus grande pertinence biologique. Les protéines sont également regroupées sur des similitudes de séquence de 50% et 70%, si les chercheurs préfèrent analyser des ensembles homologues de protéines, bien qu'aucun leader ne soit choisi pour ces groupes.

Une caractéristique unique de cette dernière mise à jour est que les données de liaison dans MOAD ont été croisées avec celles de PDBbind4. Chacune des divergences collectées a été vérifiée manuellement pour la valeur correcte des données de liaison à partir de la référence principale de l'entrée PDB. Si les valeurs MOAD étaient incorrectes, les valeurs correctes ont été ajoutées à la base de données et celles-ci sont désormais disponibles sur le site Web de la base de données. Une analyse détaillée apparaît ci-dessous dans Résultats et discussion.

Les calculs de similarité de forme 3D ont été effectués à l'aide de ROCS23 et FastROCS23,24 d'OpenEye, sur la base de tous les ligands valides de la base de données MOAD. Bien que ROCS ait l'utilité d'effectuer également une recherche de similarité de couleur (ou de caractéristique chimique), il n'a pas été utilisé dans notre analyse de traçabilité.

Les calculs ROCS sont basés sur le concept que deux entités auront la même forme si leurs volumes correspondent exactement. Par conséquent, pour deux ligands superposés, le décalage de volume est une mesure de la dissemblance. L'inverse n'est pas vrai, c'est-à-dire que deux objets qui ont le même volume n'ont pas nécessairement la même forme. Dans la théorie de la forme de ROCS, la définition précise de la similarité de forme entre deux objets est donnée par l'intégrale

où \(f\left( {x,y,z} \right)\) et \(g\left( {x,y,z} \right)\) sont les fonctions caractéristiques des objets. Le volume moléculaire est représenté par des gaussiennes lisses plutôt que par des sphères dures. ROCS utilise un processus d'optimisation du corps solide pour les molécules qui maximise le chevauchement entre deux molécules.

En tant que définition abstraite, un coefficient de Tanimoto est le rapport de l'intersection et de l'union de deux ensembles. Dans ROCS, le coefficient de Tanimoto de l'objet est calculé par l'équation

où les termes \(I\) correspondent aux recouvrements de volume propre et le terme \(O\) correspond au recouvrement entre les deux fonctions caractéristiques.

Dans notre étude, chaque ligand de MOAD a été pris comme ligand de requête et comparé à tous les autres ligands de la base de données. Les comparaisons ont été classées en fonction de leur alignement de volume entre le ligand de requête et le ligand alternatif. Pour une paire de ligands donnée, en partant d'abord des centres de masse des ligands, les ligands ont été superposés et un coefficient de Tanimoto a été calculé. Un deuxième coefficient de Tanimoto a également été calculé en prenant le coefficient de Tanimoto maximum sur 8 superpositions différentes qui se chevauchent. Les structures de chevauchement supplémentaires ont été générées en plaçant le centre de masse de la molécule de requête de manière aléatoire sur la deuxième molécule et en optimisant pour un chevauchement de volume maximal. Cela a été fait pour tenir compte des tailles variables des ligands. Toutes les conformations ont été maintenues rigides pendant tous les calculs de similarité.

FastROCS est un outil d'OpenEye qui effectue des calculs de similarité 3D à l'aide de GPU. La théorie de la forme derrière FastROCS est la même que celle de ROCS, bien que FastROCS utilise un algorithme légèrement différent pour calculer les chevauchements moléculaires en raison d'une version GPU modifiée du code informatique. Le maximum de trois coefficients de Tanimoto (ROCS dans lequel le centre de masse des molécules de requête et de base de données ont été alignés, ROCS dans lequel 8 conformations ont été générées en plaçant le centre de masse de la molécule de requête au hasard sur la molécule de base de données ont été générés, et FastROCS) a été pris comme coefficient de Tanimoto final pour la paire requête-base de données.

Les calculs précités ont été effectués sur les conformations PDB des ligands. Cependant, il est possible qu'un ligand puisse être très similaire à un ligand requête dans une conformation qui n'est pas rapportée dans sa structure PDB mais qui est néanmoins énergétiquement favorable. Par conséquent, il est important de trouver des ligands qui pourraient présenter une similitude de forme élevée avec une conformation PDB d'un ligand, lorsque le coefficient de Tanimoto est calculé avec une conformation différente du second ligand. Par conséquent, 64 conformations différentes de tous les ligands valides uniques dans MOAD ont été générées à l'aide d'OpenEye Omega72,73. Avant la génération de conformation, les ligands ont été passés par l'utilitaire de filtre d'OpenEye pour éliminer les composés indésirables afin de gagner du temps d'exécution. Dans le filtrage des ligands valides, les vérifications des violations de Lipinski ont été supprimées, les limites de contrainte des propriétés physiques ont été assouplies et le drapeau booléen pour la contrainte de pH = 7,4 (-pkanorm) a été défini sur faux. Les ligands ont ensuite été séparés en molécules macrocycliques et non macrocycliques, car Omega utilise différentes méthodes pour générer des conformations pour les deux. Pour les molécules non macrocycliques, les conformations ont été générées en utilisant le mode « fastrocs » d'Omega. Pour chacune des molécules macrocycliques et non macrocycliques, un maximum de 64 conformations différentes ont été générées, dans la mesure du possible.

Des calculs de similarité de forme ont été effectués entre toutes les conformations générées (en tant que ligands de base de données) et les conformations rapportées par PDB de tous les ligands (en tant que ligands de requête). Le nombre total de conformations uniques générées pour ces calculs était d'environ 950 000. Dans cette étude, nous avons effectué un total de 16 milliards de calculs ROCS et 85 milliards de calculs FastROCS.

La mise à jour actuelle de MOAD contient un total de 41 409 structures complexes protéine-ligand valides, ce qui représente une augmentation de 26 % depuis la dernière communication MOAD en 201915. Les complexes protéine-ligand valides sont regroupés en 11 058 familles de protéines et contiennent collectivement un total de 20 387 ligands uniques. Un total de 15 223 entrées de données contraignantes sont signalées pour les 41 409 complexes (couverture de 37 %, constante au cours des dernières années). Les entrées de données de liaison contiennent 5 509 valeurs Kd (y compris les données Ka converties), 4 581 valeurs Ki et 5 131 IC50. Le tableau 1 présente les plages pour chacun des types de données de liaison rapportées. De nombreux ligands dans MOAD ont des caractéristiques de type médicament : 51 % ont des affinités de 440 nM ou mieux, 69,9 % vont de 120 à 500 MW et 69,4 % ont 0 ou 1 violation de Lipinski.

L'« ensemble raffiné » de PDBBind est un ensemble de données comparable à MOAD4. La collecte des données de liaison pour PDBbind se fait par une recherche basée sur des mots-clés dans le texte intégral de la référence principale fournie dans chaque structure PDB pertinente, suivie d'un examen manuel indépendant du texte par deux scientifiques qui doivent s'accorder sur une valeur. Avec MOAD, l'extraction des données est effectuée par un traitement basique du langage naturel (TAL) et une personne vérifiant manuellement la référence principale de la structure PDB2,74. Notre outil d'exploration de texte semi-automatisé est BUDA (Binding Unstructured Data Analysis) qui permet une lecture guidée pour identifier les phrases et expressions clés dans les articles ; il dispose d'un algorithme de notation pondérée pour classer la probabilité que les phrases et les expressions contiennent des données de liaison. BUDA est un utilitaire partagé qui permet aux collaborateurs de se répartir les structures entre eux et de se tenir au courant des progrès de chacun. Les conservateurs peuvent trier les articles en fonction de leurs scores pondérés, examiner les textes avec des surlignages en notant les phrases ou phrases clés et mettre à jour les données dans Binding MOAD. La partie NLP de BUDA est basée sur le cadre GATE (General Architecture for Text Engineering) (gate.ac.uk). Notre pipeline GATE se compose de plug-ins ANNIE, de listes de recherche modifiées pour son Gazetteer, de plusieurs grammaires JAPE et d'outils de traitement/exportation. Nos ajouts aux listes de recherche incluent des mots clés tels que « constante de dissociation », « liaison », « IC50 », etc. Les transducteurs annotent de grandes phrases et phrases, par ex. un transducteur permet de grouper des nombres et des unités molaires (nM, mM, pM, etc.). Un deuxième transducteur identifie et met en évidence les modèles où un nom constant est très proche d'une paire nombre-unité. Le tableau de bord BUDA affiche chaque document avec des surlignages sur le texte, les tableaux et les légendes des figures qui aident le conservateur à trouver les informations nécessaires.

Comme il existe de nombreuses structures communes aux bases de données MOAD et PDBbind, nous avons effectué une comparaison des données de liaison des deux ensembles et collecté les écarts. Les écarts ont été réexaminés à nouveau par une inspection manuelle des références primaires des structures PDB. Bien que PDBbind ait adopté de nombreux protocoles de qualité introduits dans Binding MOAD au fil des ans, c'est la première fois que nous comparons à PDBbind.

La comparaison entre MOAD et l'ensemble raffiné de PDBbind a donné lieu à un total de 2 371 désaccords. La plupart des inadéquations provenaient simplement d'une différence dans les préférences pour la communication des données dans la littérature. Par exemple, MOAD met l'accent sur le rapport des constantes de dissociation (Kd) et d'association (Ka) par rapport aux constantes d'inhibition (Ki) ou aux concentrations inhibitrices semi-maximales (IC50). MOAD vise également à rapporter les données exactement telles qu'elles se trouvent dans la littérature, c'est-à-dire sans changer les unités des données. Plus précisément, les affinités de liaison pour les deux tiers des complexes (1 589) étaient en fait des accords avec différentes unités utilisées (par exemple, MOAD peut rapporter une valeur de littérature de 0, 003 μM mais PDBbind rapporte 3, 0 nM). Sur les 782 discordances erronées, MOAD contenait 602 erreurs (ce qui fait que son taux d'erreur ne représente que 4 % des entrées d'affinité collectées sur plus de 20 ans). PDBbind contenait les 180 désaccords restants avec les données des articles de cristallographie, mais il convient de noter que les différences avec les valeurs de PDBbind pourraient provenir de leur recherche de données d'affinité en dehors de la littérature sur la cristallographie. Les erreurs MOAD peuvent être attribuées aux catégories suivantes : 1) 98 avec un type de mesure de liaison incorrect (par exemple, MOAD a signalé Kd alors que la valeur était en fait répertoriée comme Ka, Ki ou IC50) ; 2) 44 avec un type d'inégalité incorrect (par exemple, MOAD a rapporté un " = " même si un " ~ " ou un " < " a été donné dans la littérature); 3) 256 avec une interaction ligand incorrecte rapportée (par exemple, les données ont été rapportées pour la mauvaise paire protéine-ligand) ; 4) 204 cas d'erreurs humaines dues à un simple rapport erroné des données de liaison. Nous sommes reconnaissants pour l'excellent travail de curation de PDBbind qui a rendu cette vérification d'erreur possible.

Nos fonctionnalités les plus récentes dans MOAD ont ajouté des outils de polypharmacologie. La polypharmacologie est la liaison d'une petite molécule à plusieurs protéines cibles. Les activités hors cible des petites molécules (toxicologie) et la recherche de nouvelles applications de médicaments connus (réorientation des médicaments) sont des applications typiques de la polypharmacologie. La relation entre les formes des sites de liaison des protéines et les formes des ligands qui s'y lient n'est pas un à un ou un à plusieurs, mais plusieurs à plusieurs. Une étude récente de Gao et Skolnick a montré que les sites de liaison des protéines et l'interaction des ligands sont plutôt compliqués en raison de la nature promiscuité des sites de liaison des protéines ainsi que celle des ligands75. L'étude souligne également que l'espace de forme des sites de liaison aux protéines est fini et peut être représenté par environ 1000 formes de poche76,77. Un ensemble significatif de caractéristiques de forme dans un site de liaison peut donc être trouvé dans un autre site de liaison, qui peut ne partager aucune relation évolutive. En tant que tel, il est important d'étudier les perspectives de polypharmacologie d'un ligand en comparant sa forme non seulement avec d'autres ligands de la même famille de protéines, mais dans toute la base de données. La promiscuité des ligands indique également que différentes conformations d'un ligand peuvent entraîner sa liaison à différents sites de liaison78. Par conséquent, nous avons étudié les similitudes 3D des conformations du ligand avec les poses connues d'un ligand lié à une protéine (rapportées dans les structures PDB). Les calculs de similarité 3D menés pour les ligands de MOAD ont permis d'améliorer l'identification de petites molécules aux propriétés polypharmacologiques potentielles. Les paires de similarité 3D sont signalées sur le site Web pour la similarité de Tanimoto > 0,85. À partir des calculs de similarité effectués sur les ~ 950 000 conformations de ligands (rapportées par PDB et celles générées par Omega), plus de 26 millions de similitudes individuelles dans toutes les conformations ont été identifiées et un total de 1 320 511 nouvelles correspondances de forme 3D entre les ligands individuels ont été ajoutés. à la base de données MOAD. Ceux-ci ont été ajoutés à une nouvelle section de similarité 3D pour les ligands sur nos pages BindingMOAD.org pour chaque complexe, voir Fig. 1.

Exemple de similarité 3D d'une entrée sur BindingMOAD.org.

Les nouvelles correspondances 3D dans MOAD peuvent identifier les activités hors cible de petites molécules ainsi que les applications potentielles de médicaments connus. la figure 2 montre un tel exemple; la molécule N-Methyl-1(R)-Aminoindan (RM1) est un analogue de la rasagiline qui présente une activité inhibitrice de la protéine monoamine oxydase (MAO, PDBid : 2C67)79 tandis que la molécule Tranylcypromine (TPA) est un inhibiteur de la sérine protéase trypsine (PDBbid : 1TNL)80. Les deux molécules ne sont pas similaires par une comparaison 2D, et leurs sites de liaison ne correspondent pas selon APOC ou GLoSA. Cependant, RM1 et TPA ont un coefficient de Tanimoto 3D de 0,92, révélant une forme très similaire. Nous avons effectué des recherches dans la littérature et avons en effet constaté que le TPA peut être efficace contre la MAO, une cible de la dépression clinique81.

TPA a peu de similitude 2D avec RM1, et son site de liaison dans la trypsine n'a aucune similitude avec le site de liaison de MAO. Cependant, leur similitude 3D montre la connexion du TPA en tant qu'inhibiteur de MOA.

Un autre exemple peut être vu sur la figure 3. La molécule 1-phényl-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine (TT4) se lie à la protéine kinase 1 activée par un mitogène (également connue sous le nom de ERK2, PDBid : 4XNE) chez le rat (Rattus Norvegicus)82. Le médicament neuroactif Gabapentine (GBN) est une molécule qui forme un complexe avec l'aminotransférase à chaîne ramifiée mitochondriale humaine (BCATm, PDBid : 2A1H)83. Bien qu'il n'y ait aucune similitude des molécules par des mesures 2D et aucune similitude des sites de liaison, il a été constaté que le GBN peut inhiber ERK2 chez le rat84. Le coefficient de Tanimoto 3D pour les deux ligands dans nos calculs était de 0,90.

La similitude 3D de TT4 et GBN est évidente. Cependant, la similarité 2D est faible et leurs sites de liaison ne présentent aucune similarité non plus.

Ici, nous rapportons la dernière mise à jour de la base de données Binding MOAD. Alors que l'ajout de calculs de similarité 3D-ligand est un avantage puissant, la recherche dans toutes les comparaisons de ligands a considérablement ralenti le temps de chargement des pages sur le site Web, ce qui est problématique.

Les options disponibles sur le site Web incluent le téléchargement de l'ensemble de données complet, les téléchargements filtrés, les recherches basées sur les ligands (via MarvinSketch) et une page Web individuelle pour chacun de ses complexes (identifiés par leur PDBid). La page Web de chaque complexe est équipée de l'annotation de la famille (90 %, 70 % et 50 % de similitudes de séquence) avec d'autres protéines de la base de données. Les calculs de similarité (2D et 3D) pour chacun de ses ligands et la similarité du site de liaison sont également annotés.

La base de données restera disponible en ligne sur BindingMOAD.org pendant encore un an et demi (jusqu'au 31 juin 2024, date à laquelle le système d'exploitation du serveur ne sera plus pris en charge). Pour un accès futur, les données contraignantes continueront d'être disponibles via les pages du site Web du RCSB PDB pour chaque complexe. Le backend du site Web, y compris toutes les données d'affinité et les relations polypharmacologiques à travers l'ensemble de données, a été concédé sous licence à Chemical Abstract Services.

Les données de ce manuscrit sont disponibles sur www.BindingMOAD.org et la RCSB Protein Data Bank (www.rcsb.org).

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Nous apprécions grandement la générosité d'OpenEye pour la fourniture des logiciels essentiels à cette étude : ROCS, FastROCS et Omega. Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health (R01 GM124283). Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier ou la préparation du manuscrit.

Département de chimie médicinale, Collège de pharmacie, Université du Michigan, 428 Church St, Ann Arbor, MI, 48109-1065, États-Unis

Swapnil Wagle, Richard D. Smith, Anthony J. Dominic III, Debarati DasGupta, Sunil Kumar Tripathi et Heather A. Carlson

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SW, RDS et HAC ont rédigé le manuscrit. SW et HAC ont réalisé des figures et des tableaux. RDS, SW, AJD III, DD et SKT ont organisé des données à inclure dans la base de données. SW et RDS ont mis en place de nouveaux outils sur le site Web.

Correspondance à Heather A. Carlson.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Wagle, S., Smith, RD, Dominic, AJ et al. Temporisation de Binding MOAD avec sa dernière mise à jour des données et l'ajout d'outils de polypharmacologie 3D-ligand. Sci Rep 13, 3008 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-29996-w

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Reçu : 05 décembre 2022

Accepté : 14 février 2023

Publié: 21 février 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-29996-w

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